Траклір: інструкція із застосування, ціна та відгуки

У пацієнтів з системною склеродермією оцінка виживаності за методом Каплан-Майера була нижче.

Вивчення ефективності у дітей з ЛАГ. Оцінка параметрів фармакокінетики у дітей з ЛАГ проводилася протягом 12 тижнів застосування бозентана.

Аналіз гемодинамічних показників свідчить про збільшення серцевого індексу на 0,5 л / хв / м2, а також про зниження тиску в легеневій артерії на 8 мм рт. ст. і легеневого судинного опору на 389 дин · с · см-5.

Системна склеродермія з виразковим ураженням кінцівок.

Результати двох клінічних досліджень у дорослих пацієнтів з системною склеродермією і виразковим ураженням кінцівок (в стадії загострення або у випадках, коли виразкові ураження відзначали протягом останнього року), показали, що використання бозентана супроводжується достовірним зменшенням числа нових виразкових уражень кінцівок у порівнянні з плацебо в протягом всього періоду лікування.

У дослідженні тривалістю 16 тижнів у хворих, які отримують бозентан, в середньому відзначено 1,4 випадку появи нових виразкових поразок, а у одержують плацебо 2,7 випадку (р = 0,0042).

В іншому дослідженні, тривалістю 24 тижнів, нові виразкові ураження кінцівок відзначені в 1,9 і 2,7 випадках, відповідно (р = 0,0351).

Вплив бозентана на швидкість загоєння виразкових поразок не встановлено.

Фармакокінетика

Фармакокінетику бозентана детально вивчали в дослідженнях за участю здорових добровольців. Дані по вивченню фармакокінетики у обмеженого числа хворих з ЛАГ свідчать про те, що системна дія бозентана у хворих в 2 рази вище, ніж у здорових добровольців.

Фармакокінетичніпараметри у здорових добровольців залежать від дозування і часу прийому ліків. Після в / в введення бозентана його Vd і кліренс знижуються зі збільшенням дозування і підвищуються з часом.

Після прийому всередину системна експозиція бозентана пропорційна в дозах до 500 мг.

При прийомі всередину вищою дозування бозентана збільшення Cmax в плазмі крові та AUC по відношенню до прийнятої дозі непропорційно і досягається з меншою швидкістю.

Всмоктування. Абсолютнабіодоступність бозентана у здорових добровольців після прийому всередину складає близько 50%, прийом їжі не впливає на біодоступність. Cmax в плазмі крові досягається через 3-5 години після прийому ліків всередину.

Розподіл. Бозентан у високому ступені (більше 98%) зв’язується з білками плазми крові, як правило з альбуміном. Бозентан не проникає в еритроцити.

Після одноразового введення в / в в дозі 250 мг Vss становить 18 л.

Метаболізм і виведення. Після одноразового введення в / в в дозі 250 мг кліренс 8,2 л / год. T1 / 2 5,4 ч. При багаторазовому використанні концентрація бозентана в плазмі крові знижується поступово і становить 50-65% від концентрації при одноразовому використанні. Ймовірно зниження концентрації бозентана обумовлено аутоіндукції ферментів печінки.

Рівноважний стан досягається протягом 3-5 днів. Бозентан виводиться через кишечник з жовчю після завершення метаболізму в печінці за участю ізоферментів цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A4. Менше 3% прийнятої дози всередину виводиться нирками. В процесі метаболізму бозентана утворюються 3 метаболіти, проте тільки один з них має фармакологічної активності.

Фармакологічно активний метаболіт як правило виводиться з жовчю. У дорослих хворих концентрація активного метаболіту в плазмі крові вище, ніж у здорових добровольців. У хворих з ознаками холестазу системна дія цього метаболіту може зростати. Бозентан вважається індуктором ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4, а також, ймовірно, ізоферменту CYP2C19 і Р-глікопротеїну.

In vitro бозентан пригнічує активність BSEP ( Bile Salt Export Pump , насос виведення солей жовчних кислот) в культурах гепатоцитів. У дослідженнях in vitro показано, що бозентан не робить істотний інгібуючий результат на ряд ізоферментів CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4).

Отже, бозентан НЕ увелічівет концентрацію в плазмі крові ЛЗ, метаболізм яких опосередкований даними изоферментами.

Фармакокінетика в особливих групах хворих. На підставі досліджень всіх параметрів можливо припустити, що на фармакокінетику бозентана у дорослих і дітей старше 2 років не справляють істотний вплив такі чинники, як стать, маса тіла, расова приналежність або вік пацієнта.

Діти старше 2 років. Фармакокінетичніпараметри при одноразовому і багаторазовому використанні бозентана в лікарській формі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, вивчали у дітей з ЛАГ, дозу ліків підбирали на підставі маси тіла пацієнтів (АС-052-356- BREATHE-3).

Дія бозентана знижувалося з часом за характерною для бозентана кривої, обумовленою можливістю бозентана до аутоіндукції.

Середні значення AUC (CV%) у дітей, які отримують бозентан 2 рази на добу в дозах 31,25; 62,5 і 125 мг, становили 3,496 нг · год / мл (49%), 5,428 нг · год / мл (79%) і 6,124 (27%) нг · год / мл відповідно і були нижче, ніж значення 8,149 нг · ч / мл (47%) у дорослих пацієнтів з ЛАГ, які отримували 125 мг бозентана. У рівноважному стані системна експозиція у дітей з масою тіла 10-20, 20-40 і більше 40 кг склала 43, 67 і 75% від відповідних показників у дорослих.

Порушення функції печінки. У хворих з легкими порушеннями функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) не відзначено істотних змін показників фармакокінетики бозентана.

У порівнянні зі здоровими добровольцями у хворих з легкими порушеннями функції печінки значення AUC бозентана в рівноважному стані вище на 9%, а активного метаболіту Ro 48-5033- на 33%.

У хворих з помірними порушеннями функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) і ЛАГ, асоційованої з портальною гіпертензією, AUC бозентана в рівноважному стані виявилося в 4,7 рази, а активного метаболіту Ro 48-5033- в 12,4 рази вище, ніж у хворих ЛАГ з збереженій функцією нирок.

Фармакокінетика бозентана у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (10 балів і вище за шкалою Чайлд-П’ю) не вивчена. Пропонується уникати застосування ліків Траклір® у хворих з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки (7 балів і вище за шкалою Чайлд-П’ю).

Порушення функції нирок. У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну 15-30 мл / хв) концентрація в плазмі крові бозентана знижується десь на 10%. Концентрація метаболітів бозентана в плазмі крові зростає десь в 2 рази в порівнянні з пацієнтами з збереженій функцією нирок.

У хворих з порушеннями функції нирок не потрібна корекція дозування. Використання бозентана у хворих, яким проводиться гемодіаліз, не вивчено.

З огляду на фізико-хімічні властивості бозентана і його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, значного виведення бозентана з судинного русла під час гемодіалізу не очікується.

Показання препарату Траклір®

лікування легеневої артеріальної гіпертензії II-IV ФК (за класифікацією ВООЗ) з метою поліпшення толерантності до фізичних навантажень і клінічних симптомів у дорослих і дітей старше 3 років, в т.ч .:

• – первинна (ідіопатична і спадкова) легенева артеріальна гіпертензія;
• – вторинна легенева артеріальна гіпертензія на тлі склеродермії при відсутності значимого інтерстиціального ураження легень;
• – легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з вродженими вадами серця і наприклад, з порушеннями показників гемодинаміки по типу синдрому Ейзенменгера;
• зниження числа нових дигітальних виразок у дорослих при системній склеродермії і прогресуючому виразковому ураженні кінцівок.

Протипоказання

1. підвищена чутливість до бозентану або будь-якого з компонентів ліків;
2. порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (7 і більше балів за шкалою Чайлд-П’ю);
3. вихідне підвищення активності печінкових трансаміназ (ACT і / або АЛТ) більше ніж в 3 рази від верхньої межі норми;

виражена артеріальна гіпотензія (САТ менше 85 мм рт. ст.);

• одночасне застосування з циклоспорином;
• використання у жінок репродуктивного віку, які не користуються надійними методами контрацепції;
• вік до 3 років (тверда лікарська форма).

З обережністю: важка артеріальна гіпотензія (САТ менше 85 мм рт. Ст.); хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ); легкі порушення функції печінки (менше 7 балів за шкалою Чайлд-П’ю); при ЛАГ I ФК (недостатньо клінічних даних щодо ефективності і безпеки застосування). Не встановлено впливу ліки Траклір® на загоєння існуючих дигітальних виразок.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

У доклінічних дослідженнях встановлена ​​репродуктивна токсичність бозентана (тератогенна та фетотоксіческое вплив). Клінічних досліджень із застосування ліків у жінок при вагітності не проводили. Можливий ризик застосування ліків Траклір® під час вагітності не вивчений. Використання ліки Траклір® при вагітності протипоказано.

Використання у жінок репродуктивного віку. Перед початком лікування препаратом Траклір® у жінок репродуктивного віку слід підтвердити відсутність вагітності, лікарі зобов’язані дати рекомендації щодо попередження вагітності, а пацієнтам слід почати використання надійних методів контрацепції.

Пацієнти і лікарі, які прописують лікування, повинні враховувати, що внаслідок фармакокінетичної взаємодії препарат Траклір® може знижувати ефективність гормональних контрацептивних засобів.

З цієї причини жінкам репродуктивного вік не предлогается використовувати метод гормональної контрацепції (лікарські препарати, що застосовуються всередину, у вигляді ін’єкцій, трансдермальних терапевтичних систем (ТТС) або імплантатів), як єдиний; їм потрібно використовувати додатковий або альтернативний метод надійної контрацепції. Якщо є сумніви щодо використовуваного методу контрацепції, для індивідуального підбору надійного методу контрацепції пацієнтці слід звернутися до лікаря-гінеколога. З огляду на зниження ефективності гормональної контрацепції і можливий негативний вплив вагітності на перебіг ЛАД, під час терапії препаратом Траклір® предлогается щомісяця проводити тест на вагітність, що дозволить діагностувати вагітність на ранніх термінах.

Не встановлено, чи виділяється бозентан з грудним молоком. Грудне вигодовування не предлогается в період лікування препаратом Траклір®.

Побічні дії

У 20 плацебо-контрольованих иследованиях, проведених за різними показниками, 2486 хворих отримували бозентан в дозах від 100 до 2000 мг і +1838 хворих отримували плацебо. Тривалість лікування склала в середньому 45 тижнів.

1. Найбільш часто (у 1% і більше отримують бозентан і 0,5% отримували плацебо), відзначали головний біль (11,5 проти 9,8%), набряки нижніх кінцівок і / або затримку рідини (13,2 проти 10,9% ), підвищення активності печінкових трансаміназ АСТ та / або АЛТ (10,9 проти 4,6%) і анемію / зниження гемоглобіну (9,9 проти 4,9%).
2. Використання бозентана асоціюється з дозозалежним підвищенням активності печінкових трансаміназ і зниженням гемоглобіну.
3. Побічні реакції в 20 плацебо-контрольованих дослідженнях бозентана в залежності від частоти появи були згруповані таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

Траклір – Методи і засоби лікування хвороб

В 1 таблетці бозентана моногідрату 62,5 мг або 125 мг. Кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, карбоксиметилкрохмаль натрію, гліцерил трібегенат, повідон, гіпромелоза, магнію стеарат, триацетин, титану діоксид, тальк, заліза оксид, як допоміжні речовини.

Таблетки в плівковій оболонці 62,5 мг і 125 мг.

Фармакологічна дія

Вазоділятірующее.

Фармакодинаміка і фармакокінетика

Фармакодинаміка

Траклір ( Бозентан ) є антагоністом (неселективних) ендотелінових рецепторів .

Нейрогормон ендотелін- 1 – найпотужніший вазоконстриктор, який грає роль в генезі гіпертонічної хвороби . Він індукує фіброз , проліферацію клітин і гіпертрофію міокарда.

Ці ефекти виникають при зв’язуванні ендотеліну з рецепторами в ендотелії судин.

Концентрація цього нейрогормона підвищується при серцево-судинних захворюваннях, легеневої гіпертензії , ХСН , ішемії міокарда , атеросклерозі і гіпертензії .

Активна речовина, блокуючи ЕТ рецептори , знижує опір судин, що спричиняє зниження тиску при легеневій гіпертензії , підвищення серцевого викиду, при цьому ЧСС не змінюється.

Фармакокінетика

Фармакокінетика залежить від дози і часу. Біодоступність становить 50%, на неї не впливає прийом їжі. Cmax в плазмі визначається через 3-5 годин. На 98% зв’язується з білками.

Метаболізується в печінці до трьох метаболітів, один з них фармакологічно активний. Бозентан -індуктор CYP2C9 і CYP3A4 .

Виводиться з жовчю і лише 3% з сечею.

При невираженому порушення функції печінки фармакокінетика не змінюється. При виражених порушеннях функції нирок концентрація активної речовини знижується. Концентрація метаболітів зростає в 2 рази. Змінювати дозу не потрібно.

Показання до застосування

У складі комплексної терапії застосовується при:

• первинної легеневої артеріальної гіпертензії ;
• вторинної легеневої артеріальної гіпертензії (при склеродермії , якщо відсутня виражене ураження легень);
• легеневої гіпертензії на тлі вроджених вад серця;
• профілактиці виразкових уражень при системній склеродермії .

Протипоказання

• підвищена чутливість;
• вік до 3 років;
• вагітність ;
• грудне годування;
• артеріальна гіпотензія;
• підвищення рівня трансаміназ печінки ;
• порушення функції печінки (середня і важка ступінь);
• прийом одночасно з циклоспорином А ;
• репродуктивний вік у жінок (при відсутності контрацепції).

З обережністю призначають з невираженим порушенням функції печінки.

Побічні дії

Найчастіше зустрічаються побічні реакції:

Рідше зустрічаються побічні реакції:

Траклір, інструкція із застосування (Спосіб і дозування)

Таблетки приймають двічі на день – вранці і ввечері.

легенева гіпертензія

Початкова доза 62,5 мг 2 рази на добу. Дітям з 3 років призначають відповідно до ваги. У такому режимі приймають препарат 1 місяць, після чого збільшують до 125 мг 2 рази на добу.

У деяких випадках відзначається неефективність препарату після 8 тижнів прийому, однак позитивний ефект спостерігається протягом наступних двох місяців лікування. Ефективність може підвищуватися при дозі 250 мг двічі на добу. При цьому потрібно враховувати негативний вплив препарату на печінку при високій дозі.

Якщо препарат потрібно скасувати, то робиться це поступово – зменшувати її наполовину за 4-7 днів. Відомостей про вираженому погіршенні перебігу легеневої гіпертензії при раптовій відміні немає.

Профілактика уражень шкіри при системній склеродермії

Початкова доза – 62,5 мг двічі на добу протягом місяця, після чого збільшують – 125 мг 2 рази. Тривалість лікування 6 місяців. Необхідно 1 раз на місяць контролювати показники функції печінки.

При легкому порушенні функції печінки корекція дози не проводиться. В інших випадках препарат не призначається. При порушенні функції нирок і в осіб похилого віку корекція дози не потрібна.

Передозування

Передозування виникає при прийомі дуже високих доз (2000 – 2400 мг в день). Часті симптоми передозування – запаморочення , головний біль , виражене зниження артеріального тиску , порушення чіткості зору і підвищене потовиділення. Наводиться корекція зниження артеріального тиску . Гемодіаліз не ефективний.

взаємодія

Оскільки активна речовина – індуктор ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 , тому одночасне застосування з лікарськими засобами, що піддаються метаболізму за участю цих ізоферментів , буде викликати зниження їх концентрації в плазмі і ефективності.

Застосування з кетоконазолом , вориконазолом , ітраконазолом , ритонавіром і флуконазолом , які знижують активність ізоферментів , призводить до підвищення концентрації активної речовини в плазмі і частоти побічних ефектів. Зокрема, лопінавір / ритонавір підвищують його концентрацію в плазмі в 48 разів.

Гормональна контрацепція знижує ефективність при одночасному прийомі Тракліра.

Протипоказано одночасне застосування з циклоспорином , тому що концентрація бозентана підвищується в 30 разів.

Передбачається, що концентрація останнього також збільшується при прийомі з такролімусом і сиролімус . Концентрація ж цих препаратів може зменшуватися.

При одночасному застосуванні з глібенкламідом концентрація його знижується на 40%, а також знижується концентрація бозентана .

Немає необхідності коригувати дозу варфарину при прийомі Тракліра в рекомендованих дозах. Активна речовина знижує концентрацію симвастатину , який не впливає на фармакодинаміку бозентана .

Застосування з дигоксином спричиняє зниження концентрації останнього.

Рифампіцин викликає значуще зниження ефективності Тракліра. Ймовірно, такі ж зміни фармакокінетики викликають карбамазепін , фенітоїн і фенобарбітал .

Умови продажу

За рецептом.

Умови зберігання

Температура до 30 ° С.

Термін придатності

3 роки.

аналоги Тракліра

Ревацио , Волібріс , Адемпас , Тезосентан , Сітаксентан .

Відгуки про Тракліре

Препарат Траклір застосовується при легеневій гіпертензії III-IV ФК .

При додаванні його до стандартної терапії (антикоагулянти, дігоксин , БКК , діуретики, киснева терапія) у хворих підвищується переносимість фізичних навантажень, знижується тиск в легеневій артерії, зменшуються симптоми ЛАГ і знижується летальність.

Пацієнти повідомляють про ефективність препарату і одночасно про труднощі отримання його безкоштовно, що пов’язано з відсутністю фінансування або відсутністю препарату в аптечній мережі. Деяким вдається все-таки отримати його за квотою. У багатьох містах створені благодійні фонди допомоги хворим з цим захворюванням.

«… У мене порок серця, легенева гіпертензія. Цей препарат допомагає, але постійно купувати його не можу – дуже дорого ».« … З приводу легеневої гіпертензії постійно приймаю ліки, серед яких виписаний і Траклір. Його не беру, не дозволяють фінансові можливості ».« … Дуже дорогий препарат. Це наш шанс на життя. Ми його отримуємо безкоштовно.

Живемо в Києві ».« … Вроджена вада серця, оперуватися пізно. Сказали пити довічно цей препарат ».« … Отримуємо безкоштовно за рецептом. У нашому окрузі з діагнозом ідіопатична легенева гіпертензія отримують тільки 2 людини ».« … Виписали в Києві в науковому центрі ім. Бакулєва. Сказали, що інвалідам 2-ї групи належить отримувати безкоштовно ».

Ціна Тракліра, де купити

Придбати препарат можна в багатьох аптеках. Скільки коштує Траклір? Орієнтовна вартість від 114500 до 220000 грн.

Досить високою ціною пояснюється те, що багато пацієнтів звертаються з оголошенням «куплю Траклір» або відгукуються на пропозиції «продам Траклір» розраховуючи на покупку препарату «з рук» за зниженою ціною.

Такі випадки можливі, але варто переконатися в достовірності лікарського засобу, зажадавши чек аптеки, навіть якщо препарат купувався за кордоном. Можливе придбання через інтернет у офіційних медичних представників фармацевтичної компанії.

ЗВЕРНІТЬ УВАГУ!
Інформація про ліки на сайті є довідково-узагальнюючої, зібраної із загальнодоступних джерел і не може служити підставою для прийняття рішення про використання медикаментів в курсі лікування. Перед застосуванням лікарського препарату Траклір обов’язково проконсультуйтеся з лікарем.

Траклір

функція печінки

Підвищення активності ACT, АЛТ, пов’язаної з прийомом препарату Траклір®, носить дозозалежний характер. Зміни активності печінкових трансаміназ зазвичай відбуваються протягом перших 26 тижнів терапії, але можуть виникати і в більш пізні терміни.

Ризик порушення функції печінки може також зростати при одночасному застосуванні з препаратом Траклір® лікарських засобів, що пригнічують BSEP, таких як рифампіцин, глібенкламід і циклоспорин, хоча дані, що свідчать про це, обмежені.

• Необхідний контроль активності печінкових трансаміназ (ACT і АЛТ) перед початком терапії препаратом Траклір®, а потім 1 раз на місяць в період лікування.
• Рекомендації в разі підвищення активності АЛТ / АСТ
• При активності АСТ / АЛТ в 3-5 разів вище

Провести повторне визначення активності АСТ / АЛТ, при підтвердженні підвищення активності ACT і АЛТ слід знизити добову дозу препарату Траклір® або скасувати препарат; контроль активності печінкових трансаміназ проводити кожні 2 тижні. Якщо активність печінкових трансаміназ повернулася до показників, що спостерігався до початку проведення терапії, оцінюється можливість продовження або відновлення прийому препарату Траклір® в режимі, зазначеному нижче.

При активності АСТ / АЛТ в 5-8 разів вище

Провести повторне визначення активності АСТ / АЛТ, при підтвердженні підвищення активності ACT і АЛТ слід припинити прийом препарату Траклір®; контроль активності печінкових трансаміназ проводити кожні 2 тижні. Якщо активність печінкових трансаміназ повернулася до показників, що спостерігався до початку проведення терапії, оцінюється можливість відновлення прийому препарату Траклір® в режимі, зазначеному нижче.

При активності АСТ / АЛТ в 8 разів вище

Терапію слід припинити, відновлення прийому препарату Траклір® виключається.

При асоційованих клінічних симптомах ураження печінки, тобто в разі появи нудоти, блювоти, підвищеної температури тіла, болю в животі, жовтяниці, підвищеної стомлюваності і апатії, при грипоподібних симптомах (артралгії, міалгії, лихоманці), терапію препаратом Траклір® слід припинити, відновлення прийому препарату Траклір® не рекомендується.

поновлення терапії

Відновити терапію препаратом Траклір® можна лише в тому випадку, якщо очікуваний терапевтичний ефект від терапії перевищує потенційний ризик розвитку побічних явищ, і якщо активність печінкових трансаміназ не перевищує показників, зафіксованих до початку лікування препаратом Траклір®.

Рекомендується проконсультуватися з лікарем-гастроентерологом, що спеціалізуються в області хвороб печінки і жовчовивідних шляхів. Терапію слід відновлювати, дотримуючись рекомендації, викладені в інструкції по застосуванню препарату.

Активність трансаміназ необхідно проконтролювати через 3 дні після відновлення терапії препаратом Траклір®, потім повторити контроль, дотримуючись рекомендацій лікаря, після чого повернутися до схеми регулярного контролю.

гемоглобін

Терапія із застосуванням препарату Траклір® асоціюється з дозозалежним зниженням гемоглобіну. У плацебо-контрольованих дослідженнях пов’язане із застосуванням бозентана зниження гемоглобіну не є прогресуючим, гемоглобін стабілізується після перших 4-12 тижнів терапії.

Рекомендується контроль даного показника перед початком терапії препаратом Траклір®, через 1 і 3 місяці терапії і в подальшому – 1 раз в 3 місяці.

Якщо спостерігається клінічно значиме зниження гемоглобіну, слід провести подальше обстеження пацієнтів з метою встановлення причин і необхідності проведення відповідної терапії.

1. Терапія у жінок репродуктивного віку
2. Застосування препарату Траклір® у жінок репродуктивного віку можливо лише у разі, коли до початку лікування відсутність вагітності підтверджено негативним тестом і підібрані надійні методи контрацепції.
3. Перед початком лікування препаратом Траклір® жінкам репродуктивного віку слід провести обстеження, яке підтверджує відсутність вагітності, і, за рекомендацією лікаря-гінеколога, їм слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Необхідно інформувати пацієнток про те, що внаслідок фармакокінетичної взаємодії застосування препарату Траклір® може знижувати ефективність пероральних гормональних контрацептивних засобів.

З цієї причини жінки репродуктивного віку не повинні використовувати метод гормональної контрацепції, як єдиний; необхідно застосовувати додатковий або альтернативний метод надійної контрацепції (пероральні, ін’єкційні препарати і трансдермальні терапевтичні системи, що імплантуються внутрішньоматкові пристрої). Слід звернутися до лікаря-гінеколога для індивідуального підбору надійного засобу контрацепції. З огляду на зниження ефективності гормональної контрацепції, і можливий негативний вплив вагітності на перебіг ЛАД, під час терапії препаратом Траклір® рекомендується 1 раз на місяць проводити тест на вагітність для якомога більш ранньої діагностики вагітності.

Можливий вплив на сперматогенез у дорослих

У дослідженні АС-052-402 вивчали вплив на сперматогенез препарату Траклір® при прийомі в дозі 62.5 мг 2 рази / добу протягом 4 тижнів, а потім – 125 мг / добу протягом 5 місяців.

У дослідження були включені 25 дорослих чоловіків з ЛАГ III і IV ФК при початково нормальною спермограмме; проводили аналіз даних, отриманих у 23 пацієнтів, двоє пацієнтів були виключені в зв’язку з побічними ефектами, що не мають відношення до зміни сперматогенезу.

У більшості хворих (n = 22) через 6 місяців лікування загальна кількість сперми спостерігалося в межах нормальних значень, не встановлено змін морфології, рухливості сперматозоїдів, змін гормонального статусу.

Тільки у одного пацієнта в спермограмме відзначені ознаки олігоспермія через 3 місяці лікування препаратом Траклір®, загальна кількість сперми залишалося зниженим при двох наступних аналізах протягом наступних 6 тижнів. Через 2 місяці після скасовані препарату Траклір® загальна кількість сперми у цього хворого повернулося до вихідних показників до дослідження.

Значимість описаного спостереження не визначена, особливо з огляду на високу міжіндивідуальну варіабельність загальної кількості сперми у хворих. Проте, отримані дані не дозволяють виключити можливість впливу антагоністів ендотелінових рецепторів, до яких відноситься препарат Траклір®, на сперматогенез у чоловіків, а відсутність систематичного ефекту при тривалому застосуванні не суперечить результатам токсикологічних досліджень препарату.

• Веноокклюзіонная хвороба легенів
• Слід враховувати можливість супутнього веноокклюзіонного захворювання, якщо на тлі прийому препарату Траклір® у хворих з ЛАГ з’являються ознаки набряку легенів.
• Затримка рідини і погіршення перебігу ЛАГ

Периферичні набряки – один з клінічних симптомів ЛАД, в той же час при застосуванні антагоністів ендотелінових рецепторів погіршення ЛАД спостерігається часто. У 20 плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених за показаннями ЛАГ і дигітальних виразок, периферичні набряки та затримка рідини в організмі були відзначені у 13.2% пацієнтів, які отримують бозентан і у 10.

9% – плацебо. Крім того, в постмаркетинговий період отримано численні повідомлення про затримку рідини в організмі у пацієнтів протягом перших тижнів застосування препарату Траклір®. У зв’язку з цим, пацієнтам призначають прийом діуретиків, проводять контроль споживання рідини і діурезу, при погіршенні перебігу серцевої недостатності необхідна госпіталізація.

Якщо відзначається клінічно виражена затримка рідини в організмі, незалежно від того, супроводжується вона збільшенням маси тіла чи ні, слід провести обстеження для уточнення причини затримки рідини в організмі (застосування препарату Траклір® або серцева недостатність), а також оцінити необхідність продовження лікування препаратом Траклір® або його скасування.

ЛАД, асоційована з ВІЛ-інфекцією

Дані про застосування препарату Траклір® у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримують антиретровірусну терапію, обмежені.

Результати вивчення взаємодії при спільному застосуванні бозентана і комбінації лопінавір + ритонавір у здорових добровольців показали, що концентрація бозентана збільшується, досягаючи максимальних значень протягом 4 днів.

Необхідний контроль переносимості терапії препаратом Траклір® у пацієнтів, які отримують ритонавір в комбінації з протеазний інгібіторами підвищеної активності, особливо на початку лікування, оскільки можливе зниження артеріального тиску, а також зміна рівня трансаміназ печінки.

При тривалому спільному застосуванні препарату Траклір® і антиретровірусних препаратів можливе збільшення ризику негативного впливу на функцію печінки і показники клінічного аналізу крові.

З огляду на можливу взаємодію, пов’язаного з індукцією бозентаном ізоферментів цитохрому Р450 (CYP), активність антиретровірусної терапії може знижуватися, у таких хворих необхідно ретельно контролювати ефективність терапії ВІЛ.

ЛАД в результаті важкої хронічної обструктивної хвороби легень

Ефективність та безпечність застосування бозентана вивчали в пошуковому 12-тижневому дослідженні за участю 11 пацієнтів з вторинною ЛАГ в результаті важкої ХОЗЛ (стадія 3 за міжнародною класифікацією GOLD (Глобальна ініціатива по ХОЗЛ)). Результати дослідження свідчать про збільшення швидкості хвилинної вентиляції легень і зниження сатурації кисню; з побічних ефектів найбільш часто відзначена задишка, вираженість якої зменшувалася при скасуванні бозентана.

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Глібенкламід: не рекомендується одночасне застосування препарату Траклір® і глібенкламіду в зв’язку з ризиком підвищення активності печінкових трансаміназ. Для лікування цукрового діабету у пацієнтів, які застосовують препарат Траклір®, слід застосовувати інші гіпоглікемічнізасоби для прийому всередину або ін’єкції інсуліну.

Флуконазол: одночасне застосування флуконазолу та препарату Траклір® не рекомендується. Комбіноване лікування не вивчалося, але при одночасному застосуванні можливе значне підвищення концентрації бозентана в плазмі крові.

1. Рифампіцин: одночасне застосування препарату Траклір® і рифампіцину не рекомендується.
2. Застосування поєднання препарату Траклір® і інгібіторів ізоферментів CYP3A4 і CYP2C9 необхідно уникати.
3. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
4. Вплив препарату Траклір® на здатність керувати транспортними засобами і займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не вивчалось, але, з огляду на, що препарат Траклір® може викликати запаморочення, слід бути обережними при виконанні таких видів діяльності.

Траклір

Бозентан є неселективним антагоністом ендотелінових рецепторів (АРВ) з афінністю до рецепторів ендотеліну типів А і В (ЕТА і ЕТВ). Бозентан знижує як легенева, так і системний судинний опір, приводячи до підвищення серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелін-1 (ЕТ-1) є одним з найпотужніших вазоконстрикторів, має здатність індукувати фіброз, клітинну проліферацію, гіпертрофію і ремоделирование міокарда, а також проявляє прозапальну актівность.Еті ефекти викликаються при зв’язуванні ЕТ-1 з рецепторами ЕТА і ЕТВ розташованими в ендотелії і клітинах гладкої мускулатури судин.

Концентрація ЕТ-1 в тканинах і плазмі крові підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і патології сполучної тканини, в т.ч.

при легеневій артеріальній гіпертензії (ЛАГ), склеродермії, гострої і хронічної серцевої недостатності, ішемії міокарда, артеріальної гіпертензії та атеросклерозі, що дозволяє припустити участь ЕТ-1 в патогенезі та розвитку цих захворювань.

При ЛАГ і серцевої недостатності за відсутності антагонізму рецепторів до ЕТ підвищення концентрації ЕТ-1 строго корелює з тяжкістю і прогнозом зазначених захворювань. Бозентан конкурує з ЕТ-1 і іншими ЕТ пептидами за зв’язування з ЕТА і ЕТВ рецепторами, з незначно вищою спорідненістю до рецепторів ЕТА (Ki = 4.1-43 нмоль), в порівнянні з рецепторами ЕТВ (Кi = 38-730 нмоль).

• Бозентан специфічно блокує рецептори ЕТ і не зв’язується з іншими рецепторами.
• ефективність
• Ефективність у дорослих хворих з ЛАГ

Результати двох клінічних досліджень у дорослих пацієнтів з ЛАГ III-IV функціонального класу (ФК) показали, що при додаванні бозентана до стандартної терапії, яка може включати антикоагулянти, вазодилататори (наприклад, блокатори повільних кальцієвих каналів), діуретики, кислородотерапию і дігоксин, але не включає епопростенол, достовірно підвищується толерантність до фізичних навантажень. Основною кінцевою точкою в кожному з досліджень була зміна дистанції тесту з 6-хвилинною ходьбою на 12 тижні в першому дослідженні і на 16-й – у другому. Поліпшення переносимості фізичного навантаження спостерігалося після 4-х тижнів терапії, було очевидним на 8 тижні і зберігалося до 28 тижня подвійного сліпого лікування в підгрупі з вибірки хворих. У які отримують лікування бозентаном відзначено зниження вираженості симптомів ЛАД. Також у пацієнтів цієї підгрупи відзначено поліпшення виразності задишки при проведенні тесту з ходьбою.

У першому дослідженні показано, що застосування бозентана супроводжується збільшенням серцевого індексу і поєднується зі значним зниженням тиску в легеневій артерії, легеневого судинного опору і середнього тиску в правому передсерді.

Результати дослідження застосування бозентана у пацієнтів з ЛАГ II ФК (середня дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою – 435 м) протягом 6 місяців показали зниження частоти клінічного погіршення у пацієнтів, а також – скорочення числа смертей і госпіталізацій унаслідок ЛАД.

У зв’язку з погіршенням перебігу ЛАГ в групі пацієнтів, які отримують бозентан, відзначений 1 випадок госпіталізації, в той же час в групі пацієнтів, які не отримують бозентан – 3 випадки.

При спостереженні протягом 6 місяців зареєстровано по 1 випадку летального результату в кожній групі, що не дозволяє оцінити вплив бозентана на виживання.

У пацієнтів з ЛАГ III ФК і синдромом Ейзенменгера, асоційоване з вродженими вадами серця, при застосуванні бозентана в дозах 62,5 мг 2 рази / добу і 125 мг 2 рази / добу через 16 тижнів терапії не було відзначено погіршення гіпоксемії (сатурація кисню в плазмі крові зросла на 1%). Середнє судинний опір в легеневій артерії значно знизилося, покращилася переносимість фізичного навантаження (середня дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою збільшилася на 53 м).

У дослідженні бозентана у пацієнтів з ЛАГ III ФК, асоційованої з ВІЛ інфекцією, показаний достовірний приріст толерантності до фізичного навантаження.

Поліпшення показників виживаності у віддалені терміни відзначено у всіх хворих, які отримують бозентан в двох плацебо-контрольованих дослідженнях, а також у їх продовження. Середня тривалість застосування бозентана становить 1.9 + 0.7 років (від 0.1 року до 3.

3 років), спостереження проводили протягом 2 ± 0.6 років. У більшої частини хворих підтверджено діагноз первинної ЛАГ (72%) і III ФК (84%). Загальне виживання в популяції в цілому через 1 рік застосування бозентана становить 93%, а через 2 роки – 84% (оцінка за методом Каплан-Майера).

Виживання у хворих з первинною ЛАГ через 1 і 2 роки виявилася вищою – 96% і 89%, відповідно.

За даними порівняльного дослідження в 6 спеціалізованих центрах (682 хворих) виживаність у хворих з первинною ЛАГ, які отримують бозентан, порівнянна з відповідними показниками епопростенолу.

1. У пацієнтів з системною склеродермією оцінка виживаності за методом Каплан-Майера була нижче.
2. Вивчення ефективності у дітей з ЛАГ
3. Оцінка параметрів фармакокінетики у дітей з ЛАГ проводилася протягом 12 тижнів застосування бозентана.

Аналіз гемодинамічних показників свідчить про збільшення серцевого індексу (СІ) на 0.5 л / хв / м2, а також про зниження тиску в легеневій артерії (ДЛА) на 8 мм рт.ст. і легеневого судинного опору (ЛСС) на 389 дин * с * см-5.

Системна склеродермія з виразковим ураженням кінцівок

Результати двох клінічних досліджень у дорослих пацієнтів з системною склеродермією і виразковим ураженням кінцівок (в стадії загострення або у випадках, коли виразкові ураження відзначали протягом останнього року) показали, що застосування бозентана супроводжується достовірним зменшенням числа нових виразкових уражень кінцівок у порівнянні з плацебо протягом всього періоду лікування.

У дослідженні тривалістю 16 тижнів у хворих, які отримують бозентан, в середньому відзначено 1.4 випадку виникнення нових виразкових поразок, а у отримували плацебо – 2.7 випадку (р = 0.0042).

В іншому дослідженні, тривалістю 24 тижні, нові виразкові ураження кінцівок відзначені в 1.9 і 2.7 випадках, відповідно (р = 0.0351).

Вплив бозентана на швидкість загоєння виразкових поразок не встановлено.

Фармакокінетика

Фармакокінетику бозентана детально вивчали в дослідженнях за участю здорових добровольців. Дані по вивченню фармакокінетики у обмеженого числа хворих з ЛАГ свідчать про те, що системний вплив бозентана у хворих в 2 рази вище, ніж у здорових добровольців.

Фармакокінетичніпараметри у здорових добровольців залежать від дози і часу прийому препарату. Після в / в введення бозентана обсяг його розподілу і кліренс знижуються зі збільшенням дози і підвищуються – з часом.

Після прийому всередину системна експозиція бозентана пропорційна в дозах до 500 мг.

При прийомі всередину більш високої дози бозентана збільшення Cmax в плазмі крові та AUC по відношенню до прийнятої дозі непропорційно і досягається з меншою швидкістю.

всмоктування

Абсолютнабіодоступність бозентана у здорових добровольців після прийому всередину складає близько 50%, прийом їжі не впливає на біодоступність. Cmax в плазмі крові досягається через 3-5 години після прийому препарату всередину.

розподіл

Бозентан у високому ступені (більше 98%) зв’язується з білками плазми крові, в основному, з альбуміном. Бозентан не проникає в еритроцити. Після одноразового в / в введення в дозі 250 мг Vd складає 18 л.

Метаболізм і виведення

Після одноразового в / в введення в дозі 250 мг кліренс – 8.2 л / год. T1 / 2 – 5.4 ч.

При багаторазовому застосуванні концентрація бозентана в плазмі крові знижується поступово і становить 50-65% від концентрації при одноразовому застосуванні. Ймовірно, зниження концентрації бозентааа обумовлено аутоіндукції ферментів печінки. Рівноважний стан досягається протягом 3-5 днів.

Бозентан виводиться через кишечник з жовчю після завершення метаболізму в печінці за участю ізоферментів цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A4. Менше 3% прийнятої дози всередину виводиться нирками.

В процесі метаболізму бозентана утворюються 3 метаболіти, але тільки один з них має фармакологічної активності. Фармакологічно активний метаболіт переважно виводиться з жовчю. У дорослих хворих концентрація активного метаболіту в плазмі крові вище, ніж у здорових добровольців. У хворих з ознаками холестазу системний вплив цього метаболіту може зростати.

Бозентан є індуктором ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4, а також, можливо, ізоферменту CYP2C19 і Р-глікопротеїну. In vitroбозентан пригнічує активність BSEP (насос експорту солей жовчних кислот) в культурах гепатоцитів.

У дослідженнях in vitro показано, що бозентан не робить значимого інгібуючого ефекту на ряд ізоферментів CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2 D 6, 2Е1, 3А4).

Отже, бозентан не підвищує концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, метаболізм яких опосередкований даними изоферментами.

• Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
• На підставі досліджень всіх параметрів можна припустити, що на фармакокінетику бозентана у дорослих і дітей старше 2-х років не роблять істотного впливу такі фактори, як стать, маса тіла, расова приналежність або вік пацієнта.
• Діти старше 2-х років

Фармакокінетичніпараметри при одноразовому і багаторазовому застосуванні бозентана в лікарській формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, вивчали у дітей з ЛАГ, дозу препарату підбирали на підставі маси тіла пацієнтів (АС-052-356 [BREATHE-3]).

Вплив бозентана знижувалося з часом за характерною для бозентана кривої, обумовленою здатністю бозентана до аутоіндукції. Середні значення AUC (CV%) у дітей, які отримують бозентан 2 рази / добу в дозах 31.25 мг, 62.5 мг і 125 мг становлять 3.496 нг × год / мл (49%), 5.

428 нг × год / мл (79%) і 6.124 (27%) нг × год / мл, відповідно, і були нижче, ніж значення 8.149 нг × год / мл (47%) у дорослих пацієнтів з ЛАГ, які отримували 125 мг бозентана.

У рівноважному стані системна експозиція у дітей з масою тіла 10-20 кг, 20-40 кг і більше 40 кг склала 43%, 67% і 75%, від відповідних показників у дорослих.

Порушення функції печінки

У хворих з легкими порушеннями функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) не відзначено істотних змін показників фармакокінетики бозентана.

У порівнянні зі здоровими добровольцями у хворих з легкими порушеннями функції печінки значення AUC бозентана в рівноважному стані вище на 9%, а активного метаболіту Ro 48-5033 – на 33%.

У хворих з помірними порушеннями функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) і ЛАГ, асоційованої з портальною гіпертензією, AUC бозентана в рівноважному стані виявилося в 4. раз вище, а активного метаболіту Ro 48-5033 – в 12. рази вище, ніж у хворих ЛАГ з збереженій функцією нирок.

Фармакокінетика бозентана у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (10 балів і вище за шкалою Чайлд-П’ю) не вивчена. Рекомендується уникати застосування препарату Траклір® у хворих з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки (7 балів і вище за шкалою Чайлд-П’ю).

Порушення функції нирок

У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 15-30 мл / хв) концентрація в плазмі крові бозентана знижується приблизно на 10%. Концентрація метаболітів бозентана в плазмі крові зростає приблизно в 2 рази в порівнянні з пацієнтами з збереженій функцією нирок.

У хворих з порушеннями функції нирок не потребують корекції дози. Застосування бозентана у хворих, яким проводиться гемодіаліз, не вивчено.

З огляду на фізико-хімічні властивості бозентана і його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, значного виведення бозентана з судинного русла під час гемодіалізу не очікується.

показання

1. Лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) з метою поліпшення толерантності до фізичних навантажень і клінічних симптомів у пацієнтів II-IV функціонального класу (ФК) за класифікацією ВООЗ, дорослих і дітей старше 3-х років, включаючи:
2. – первинну (ідіопатичну і спадкову) легеневу артеріальну гіпертензію;
3. – вторинну ЛАГ на тлі склеродермії при відсутності значимого інтерстиціального ураження легень;
4. – ЛАГ, асоційовану з вродженими вадами серця і, зокрема, з порушеннями показників гемодинаміки по типу синдрому Ейзенменгера.
5. Зниження числа нових дигітальних виразок у дорослих при системній склеродермії і прогресуючому виразковому ураженні кінцівок.

режим дозування

• Таблетки вкриті плівковою оболонкою, слід приймати всередину вранці і ввечері, незалежно від часу прийому їжі, не розжовуючи і запиваючи водою.
• Лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) з метою поліпшення толерантності до фізичних навантажень і клінічних симптомів у пацієнтів II-IV функціонального класу (ФК) за класифікацією ВООЗ
• Застосування у дорослих

Початкова доза препарату Траклір® становить 62.5 мг 2 рази / добу протягом 4 тижнів, потім доза збільшується до підтримуючої в 125 мг 2 рази / добу. У частини хворих при неефективності застосування препарату Траклір® при прийомі дози 125 мг 2 рази / добу, можливе деяке підвищення толерантності до фізичного навантаження при збільшенні дози до 250 мг 2 рази / добу. Необхідно уважно оцінити співвідношення користь / ризик, з огляду на негативне дозозависимое вплив препарату на печінку.

припинення терапії

Є обмежений досвід спостережень за пацієнтами після раптового припинення терапії препаратом Траклір®. Відомостей про клінічно значущому погіршенні протягом ЛАГ в результаті різкої відміни препарату немає.

Проте, щоб знизити ризик клінічного погіршення стану хворих і запобігти синдром відміни, дозу препарату рекомендується знижувати поступово (зменшуючи її наполовину протягом 3-7 днів), одночасно починаючи проведення альтернативної терапії.

Зниження числа нових дигітальних виразок у дорослих при системній склеродермії і прогресуючому виразковому ураженні кінцівок

Початкова доза препарату Траклір® становить 62.5 мг 2 рази / добу протягом 4 тижнів, потім дозу збільшують до підтримуючої – 125 мг 2 рази / добу.

1. Клінічний стан хворих необхідно контролювати регулярно, уважно оцінюючи співвідношення користь / ризик для подальшої терапії препаратом Траклір® і з огляду на можливість негативного впливу препарату на функцію печінки.
2. Дані про ефективність і безпеку препарату у дітей до 18 років відсутні.
3. Застосування в особливих групах хворих
4. Порушення функції печінки

У хворих з легкими порушеннями функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) не потребують корекції дози препарату. Застосування препарату Траклір® у хворих із середнім ступенем тяжкості і тяжкими порушеннями функції печінки (7 балів і вище за шкалою Чайлд- П’ю) слід уникати.

• Порушення функції нирок
• У хворих з порушеннями функції нирок не потребують корекції дози препарату.
• У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не потребують коригування дози препарату.
• Застосування у літніх хворих
• У хворих старше 65 років не потребують коригування дози препарату.
• Застосування у дітей старше 3 років і у пацієнтів з низькою масою тіла
• Легенева артеріальна гіпертензія
• У дітей з ЛАГ старше 3 років, а також у пацієнтів з низькою масою тіла (менше 40 кг), препарат Траклір® застосовується в дозах, виходячи з розрахунку маси тіла дитини / пацієнта:

Маса тіла	Початкова доза (4 тижні)	підтримуюча доза
від 10 до 20 кг	1 раз / сут 31.25 мг (1/2 таб. По 62.5 мг)	2 рази / добу 31.25 мг (1/2 таб. По 62.5 мг)
від 20 до 40 кг	2 рази / добу 31.25 мг (1/2 таб. По 62.5 мг)	2 раза / сут 62.5 мг
більше 40 кг	2 раза / сут 62.5 мг	2 рази / добу 125 мг

Зниження числа нових дигітальних виразок при системній склеродермії і прогресуючому виразковому ураженні кінцівок

Дані по ефективності і безпеки застосування у пацієнтів до 18 років відсутні.

Дані про застосування препарату у пацієнтів з масою тіла до 40 кг обмежені. Для підбору дози у таких хворих, будь ласка, використовуйте інформацію, зазначену в таблиці підбору дози у дітей з ЛАГ.

Побічна дія

У 20 плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених за різними показниками, 2486 хворих отримували бозентан в дозах від 100 мг до 2000 мг і 1 838 хворих отримували плацебо.

Тривалість лікування склала в середньому 45 тижнів.

Найбільш часто (у 1% і більше отримують бозентан і у 0.5% отримували плацебо) відзначали головний біль (11.5% проти 9.8%), набряки нижніх кінцівок і / або затримка рідини (13.2% проти 10.

9%), підвищення активності печінкових трансаміназ ACT і / або АЛТ (10.9% проти 4.6%) і анемія / зниження гемоглобіну (9.9% проти 4.9%).

Застосування бозентана асоціюється з дозозалежним підвищенням активності печінкових трансаміназ і зниженням гемоглобіну.

Побічні реакції в 20 плацебо-контрольованих дослідженнях бозентана в залежності від частоти виникнення були згруповані таким чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100,